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2020年肿瘤治疗疫苗研发进展盘点!

近两年,随着人们对癌症免疫疗法的关注和免疫检查点抑制剂的广泛使用,研究人员和病友们迫切的需要提高免疫疗法的应答率和持续时间的新方式,全球研究人员寄希望于新一代的癌症疫苗。

与免疫检查点抑制剂和过继性细胞疗法不同,癌症疫苗可以利用患者的整个免疫系统,使用目的基因改造的基因或蛋白质来增强更强的免疫反应。在过去的30年中,已经在动物模型和人类中对癌症疫苗进行了广泛的研究,涉及多种不同类型的癌症。今天我们就来盘点一下癌症疫苗目前研发的最新进展。
什么是癌症疫苗?

癌症疫苗是属于癌症免疫疗法中最新的一种治疗方式,它可以识别特定癌细胞上存在的蛋白质,可以阻止癌细胞生长,防止癌症复发,清除治疗后残留的癌细胞。


因为无论是用于预防传染病还是预防和治疗癌症,疫苗都可以通过类似的机制发挥作用:它们教导免疫系统将传染性病原体或癌细胞识别为需要消除的外来物质。癌细胞表面存在特殊的蛋白质,通过靶向这些蛋白质,免疫系统可以特异性地消除癌细胞,同时不伤害正常的细胞。


与化疗和放疗相比,癌症疫苗通常不会产生严重的副作用,与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同,癌症疫苗可以在自身不具有免疫原性的“冷”肿瘤中诱导免疫反应,从而有可能将其转变为适合检查点封锁疗法的“热”肿瘤。


鉴于这些特征,癌症疫苗为癌症患者提供了一种更有针对性、更温和的癌症治疗方法,这种方法对身体的危害要小得多,并且患者有希望获得更好的生活质量。


共有的肿瘤抗原和新抗原
十年前,癌症疫苗都集中在“共享”的肿瘤抗原,研究人员共同制定了最优的几类肿瘤抗原清单,低糖基化的MUC1,Wnt1,HER2,MART1,gp100和酪氨酸酶。其中许多已显示出令人鼓舞的早期结果,但目前还有被FDA批准的。

在过去的大约5年中,研究已经发现新抗原,这些新抗原是由点突变,插入,缺失或易位产生的抗原,由于它们是仅存在于肿瘤而非正常细胞中的新氨基酸序列,因此,识别每个患者的癌症中的此类新抗原表位,就能够合成个性化疫苗来治疗其癌症,相当于是量身定制,抗肿瘤更精准,效果更好。

癌症疫苗的种类

癌症疫苗可以通过几种不同的方式进行分类,其中一种方法是基于疫苗的生物学特征或抗原来源:核酸,肽,重组蛋白,微生物载体,自体或异体的完整肿瘤细胞以及可操纵的抗原呈递细胞(APC),关于溶瘤病毒是否应被视为癌症疫苗一直存在争议。目前癌症疫苗主要分为:


  • 肿瘤全细胞疫苗

  • 树突细胞(DC)癌症疫苗

  • 蛋白多肽疫苗

  • 基因疫苗


01

肿瘤细胞疫苗

肿瘤细胞疫苗是将自身或异体同种肿瘤细胞经过物理,化学,生物学等方法处理,使之成为丧失致瘤性但保留抗原性的瘤苗,联合非特异性的刺激因子(如卡介苗等)对肿瘤患者进行主动免疫治疗。


肿瘤细胞疫苗是目前研究最多,使用时间最长的肿瘤疫苗。优势在于自体肿瘤细胞包含了所有自身肿瘤抗原,属于第一代疫苗。

优点:

1.研究广泛;

2.经处理增强抗原的转入;

3.含有所有的肿瘤抗原;

4.制备简单,不需要限定抗原。

缺点:

1.需要足够自体肿瘤或拥有肿瘤抗原的异原细胞系

2.激活免疫反应弱。


02

基因疫苗


近年来,基因工程类疫苗成为研究的热点,基因工程疫苗是将病原的保护性抗原编码的基因片段克隆入表达载体,用以转染细胞或真核细胞微生物及原核细胞微生物后得到的产物。或者将病原的毒力相关基因删除掉, 使成为不带毒力相关基因的基因缺失疫苗。主要包括病毒载体类疫苗和细菌载体类疫苗。许多病毒被用于重组疫苗的载体,如腺病毒,痘状病毒等。细菌类载体主要是李斯特菌和沙门菌等。


这类疫苗的优势在于:

1.安全有效,不需要佐剂,模拟感染后抗原表达的过程,因此能够引起B细胞和T细胞的免疫应答;

2.特异性,这类疫苗引起的免疫应答只是针对特异性抗原产生;

3.引起快速应答


03

蛋白多肽疫苗


多肽疫苗是按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列,通过化学合成技术制备的疫苗。如果能找到肿瘤细胞中特异的抗原,并以此氨基酸序列开发癌症疫苗,能够激活相关免疫细胞杀伤具体相同抗原的肿瘤细胞。如EGF疫苗(Cimavax),MAGE-A3,TG4010等。


04

树突细胞疫苗

树突细胞是一群异质性的免疫细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞。

因树突状细胞处于人体免疫应答的中心环节,因此被广泛用于癌症治疗,尤其是癌症疫苗的研究。虽然人体的免疫系统中本来就有这种树突状细胞,但数量和活力都不够围歼癌变细胞的程度。要将它们从病人体内分离出来用于生产疫苗,需要使用十分复杂的方法,花费高昂成本。研究人员指出,由于树突状细胞引发的免疫应答可针对所有类型癌症,且副作用有限,一旦研发成功,距离癌症被歼灭的那一天就不远了。


于是,经过大量研究,研究人员将有潜力成为树突状细胞的前体细胞通过特定的方法从血液中分离出来。借助于某种特定的信使,在试管中分离出来的细胞可以获得免疫能力。当前体细胞成熟为树突状细胞时,他们即可捕获特定的肿瘤抗原,有效杀灭癌细胞。


并且体外重建的树突细胞回输体内时可以激活静息T细胞产生初次免疫应答的细胞,激活的T细胞可以被点状放大并进一步增殖。一个树突能激活100~3000 个T细胞,一部分T细胞迅速发挥巨大的抗癌作用,而另一部分会存活长达十几年到几十年成为记忆性T细胞,在下一次接触到低剂量抗原就可发生高强度的免疫应答。所以,基于树突细胞修复和重建的免疫防护系统可以持续发挥作用数十年,并在适当的条件下可以重新进入循环发挥长效的抗癌作用。


已问世的各类癌症疫苗
目前,全球 癌症“ 治疗性疫苗 ”  研发遍地开花,一些医疗水平发达的国家已有治疗型癌症疫苗问世,我们一起来看下未来十年,哪些癌症有可能被疫苗终结。
树突细胞疫苗-Sipuleucel-T

适应症:前列腺癌

上市时间:2010年4月29日

这是FDA批准的首个癌症治疗疫苗PROVENGE(sipuleucel T),用于晚期前列腺癌的治疗,使该药成为第一个在美国被批准用于治疗的树突细胞疗法,开创了癌症免疫治疗的新时代,这项批复标志着20年的不懈努力终于取得成功。

树突细胞疫苗-OCDC
适应症:卵巢癌
上市时间:未上市
来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究小组则尝试采用氧化自体全肿瘤细胞裂解物(OCDC)形成的自体树突状细胞进行免疫治疗。研究人员抽取了晚期卵巢癌患者的外周血,筛选出合适的免疫细胞后将其培养成大量的树突状细胞。(树突状细胞能摄取感染性病原体、肿瘤细胞或其他“异己”物质,并将其摄取的碎片重新提供给T细胞和其他免疫细胞,以引发特定的免疫反应。)
 


研究人员将晚期卵巢癌患者外周血培育出的树突状细胞暴露在患者的肿瘤提取物中,并用干扰素γ激活细胞。最后将这些拥有肿瘤细胞“碎片”或标识的树突状细胞重新注射会患者体内,激活并增强患者体内的T细胞,引起对肿瘤细胞的免疫反应。
 
在那些对其重输回体内的树突状细胞有所应答的患者中,晚期卵巢癌患者的2年总生存率达到了100%!
蛋白多肽疫苗-Cimavax-EGF
这是第一种针对晚期肺癌的治疗性疫苗,该研究于2011年完成了临床试验正式在古巴上市,数据显示:疫苗的使用延长了患者的寿命,从6个月到5年不等。

新抗原疫苗-NEO-PV-01
适应症:黑色素瘤,非小细胞肺癌,膀胱癌
上市时间:未上市
NEO-PV-01是 一种个体化新抗原疫苗,是根据每个患者的独特突变定制设计和制造的。 其设计包括多达20种新抗原靶向肽,旨在产生抗肿瘤免疫应答,指导T细胞靶向患者肿瘤中的特定癌症新抗原。 

NEO-PV-01个体化癌症疫苗与OPDIVO®(nivolumab)联合用于晚期或转移性黑色素瘤,吸烟相关非小细胞肺癌(NSCLC)和膀胱癌患者,可显著延长患者的无进展生存期。

新抗原疫苗-NeoVax

适应症:脑瘤,黑色素瘤,肾癌
上市时间:未上市

这种新抗原疫苗称为NeoVax,是Dana-Farber 医学博士Catherine Wu首创的。


NeoVax是一种个性化的实验性疫苗,旨在识别癌症特异性蛋白质,也称为新抗原,是特异性存在于癌细胞中但不存在于正常细胞上的的蛋白质。目前正在脑瘤,肾癌,黑色素瘤中开展临床试验。


脑瘤:中位无进展生存期PFS达到16.8个月
黑色素瘤:2名患者完全缓解
去年7月Catherine Wu在nature上发表的研究表明:将该疫苗给予6名患有黑素瘤已手术切除病灶并被认为是高度复发风险的患者。在手术后18周开始接种疫苗。在接种后25个月,6名患者中的4名未发现癌症复发的迹象。另外两名癌症已经扩散到肺部的患者中,疫苗接种后复发。之后,他们开始用药物派姆单抗进行治疗,该药物抑制PD-1免疫检查点。根据影像,两名患者均完全解除肿瘤并保持无疾病进展。


  • 上图Pt2,也就是实验组中的第2位患者,接受疫苗治疗8周后PET / CT扫描显示右肺门淋巴结肿大2.1cm,疫苗治疗12周后再次扫描显示右肺门淋巴结病的完全消退。


  • Pt6,也就是实验组中的第6位患者,在疫苗治疗1周CT扫描显示左侧外侧和后侧胸壁有多个软组织结节(黄色箭头显示2.1×1.8 ),接受疫苗治疗16.5周后进行CT扫描,显示所有病灶的完全间隔消退。


肾癌:首个评估肾癌患者个性化癌症疫苗的试验正在招募患者(NCT02950766)。
新表位疫苗-TEDOPI
适应症:HLA-A2阳性肺癌患者
上市时间:暂未公布
Tedopi是一种新表位疫苗,仅限于HLA-A2阳性患者,靶向针对肺癌细胞中频繁表达的五种与肿瘤相关的抗原。该疫苗给经过免疫检查点抑制剂治疗失败后的晚期患者带来了新的选择和希望。目前Tedopi ®已获得专利保护,并已在美国获得HLA-A2阳性非小细胞肺癌孤儿药地位。


癌症疫苗将是攻克癌症的新希望
癌细胞表面存在特殊的蛋白质,通过靶向这些蛋白质,免疫系统可以特异性地消除癌细胞,同时不伤害正常的细胞。


未来的新抗原疫苗试验将招募更多的晚期患者测试疫苗的疗效,利用预测来提高有效的新抗原和检查点抑制剂和其他免疫疗法协同试验的抗原呈递的改进方法,”科学家们说。“如果成功,在随后的试验中,个体化疫苗将被用于各类癌症,拥有足够数量的新抗原接种疫苗具有巨大潜力。


我们期待,从现在起20年后,人类能够接种疫苗来预防癌症,战胜癌症,相信这一天离我们不远了!
参考资料:
https://f1000research.com/articles/8-654


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