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西妥昔单抗

适应症: 结直肠癌

靶点: EGFR   HER1  

是否上市: 已上市

研发公司: 默克里昂

适应症: 本品单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长因子(EGF)受体过度表达的,对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。

西妥昔单抗是针对EGFR蛋白的抗体药物,能阻止EGFR信号通路活性,从而控制癌细胞生长。但是它和肺癌里常用的EGFR靶向药物,比如易瑞沙和泰瑞沙,非常不同。

  一方面,它是大分子抗体药物,必须注射使用,而肺癌靶向药物是小分子,可以口服。另一方面,西妥昔单抗虽然也是EGFR抑制剂,但它并不能有效抑制EGFR突变的癌细胞,这点和专门用于EGFR突变肺癌患者的靶向药物完全相反。这些不同,既和两类抑制剂迥然不同的起效机理有关,也和肺癌/结直肠癌细胞的生物学有关,这里就不展开了。

美国食品与药品监督管理局(FDA)在2004年首次批准西妥昔单抗治疗其他治疗失败的表达EGFR的晚期结直肠癌患者[10];2006年该药登陆中国;大约有40%的转移性结直肠癌病人具有KRAS基因突变,这些患者对西妥昔单抗治疗无反应,2009年,FDA更新西妥昔单抗的推荐。


目前在全球范围内爱必妥获批的适应症有:转移性头颈部癌,非转移性头颈部癌,转移性结直肠癌,非小细胞肺癌等。


在国内批准的适应症为:爱必妥单用或与伊立替康联用于表皮生长因子受体(EGFR)过度表达的,对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性结直肠癌的治疗。


西妥昔单抗与RAS状态


KRAS基因突变是最常见的大肠癌相关基因改变之一。当KRAS基因呈突变状态时,RAS蛋白持续活化,即使阻断上游EGFR也无法调控下游事件的发生,因此肿瘤会持续生长、增殖甚至转移。


2008年ASCO会议上,KRAS基因突变的研究是大肠癌领域的研究热点[10]。


Bokemeyer等[11]报告的随机Ⅱ期OPUS试验回顾性分析,探讨西妥昔单抗联合FOLFOX一线治疗中KRAS基因突变与疗效的关系。该研究显示对KRAS野生型患者一线西妥昔单抗联合FOLFOX治疗能获得良好的疗效,而KRAS突变型患者加用西妥昔单抗未见疗效获益。


Van Cutsem等[12]对已完成的CRYSTAL研究进行了深入的回顾性分析,探讨西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗中KRAS基因突变型与疗效的关系。发现对野生型患者一线西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗获得了良好的疗效,疾病进展危险度下降32%。


上述临床研究表明西妥昔单抗只能从KRAS野生型ACRC患者中获益,而对于KRAS突变的患者无效。因此KRAS基因状态检测有助于确定西妥昔单抗的疗效,KRAS是第一个可以预测ACRC患者将从靶向治疗药物西妥昔单抗中获益的生物标记物,为个体化治疗方案的确定提供理论依据。


2009年NCCN结直肠癌指南中建议KRAS野生型晚期转移性结直肠癌患者一线治疗可以选择西妥昔单抗联合化疗[10]。


西妥昔单抗的抗肿瘤机制


西妥昔单抗是一种靶向EGFR细胞外区域的IgG1型人/鼠嵌合单克隆抗体,能够在多个层面、多个通道上发挥抗肿瘤作用,它的抗肿瘤作用可以体现在以下三个方面:


①西妥昔单抗可与表达于多种癌细胞表面的EGFR相关结构域特异性结合,竞争性阻断相应的配体,通过抑制TK对与EGFR的结合阻断细胞内信号传导通路,减少基质金属蛋白酶[13-14] (MMP)和血管内皮生长因子(VEGF)的产生,从而抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞的凋亡,发挥抗肿瘤作用。


②西妥昔单抗的人源化成分可与效应细胞如NK细胞的Fc片段受体相结合,通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒(ADCC)作用杀伤肿瘤细胞。


③在基因水平上,西妥昔单抗可以下调缺氧因子1-α和Bcl2原癌基因,活化自噬基因Beclin1与hVps34,从而诱导肿瘤细胞自吞噬[15]。


转移性结直肠癌治疗中的地位转变


如今西妥昔单抗已从晚期转移性结直肠癌患者三线治疗药物跃升成为一线治疗药物。随着研究的深入,西妥昔单抗在ACRC患者的治疗中发挥者越来越重要的作用。


1.三线治疗


证实西妥昔单抗三线治疗mCRC的临床研究有NCICCO.17[16],BOND[17]等。NCICCO.17研究的主要目的是探讨西妥昔单抗对化疗失败而不再接受化疗的晚期大肠癌患者的疗效。


通过572例多重化疗(氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂)失败的患者给予西妥昔单抗或最佳支持治疗(BSC),结果发现西妥昔单抗治疗组的3个月和6个月无病进展率分别为41%、15%,而BSC组为24%、3%。两组OS分别为6.1个月和4.6个月(P<0.005),证实西妥昔单抗与最佳支持治疗相比可延长患者的生存期,并能够延缓生活质量的恶化,表现在延缓整体状况和躯体功能的恶化,并且在改善症状上均表现出较为明显的优势[12],凸显了西妥昔单抗在三线治疗中的作用。


2.二线治疗


西妥昔单抗可以改善伊立替康的耐药性,并取得了很好的临床疗效。2004年西妥昔单抗在美国和欧洲被批准用于晚期结直肠癌的二线治疗。


西妥昔单抗联合伊立替康方案是伊立替康治疗失败的mCRC标准二线治疗,此研究包括欧洲BOND研究、MABEL研究、拉丁美洲LABEL研究和澳大利亚ELSIE研究[18],所有患者均进行了EGFR检测且伊立替康治疗失败。


结果显示不同人群有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)均相似,表明西妥昔单抗提高了RR和PFS。从而巩固了西妥昔单抗二线治疗mCRC的地位。


3.一线治疗


西妥昔单抗联合化疗或单独应用在mCRC的二线、三线治疗中取得了良好的疗效,且耐受良好。随后一线应用的研究也显示了较好的效果。


CRYSTAL研究中,1198例患者随机进入西妥昔单抗+FOLFIRI(伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙)组和FOLFIRI组,结果显示联合组mPFS显著延长,分别为8.9个月和8.0个月(P=0.036),RR显著提高,分别为46.9%和38.7%(P=0.005),疾病进展风险降低15%[19]。亚组分析显示化疗联合西妥昔单抗可提高肝转移灶的完全切除率。


AIOⅡ期临床研究则是比较西妥昔单抗+XELIRI(卡培他滨、伊立替康)方案与西妥昔单抗+XELOX(卡培他滨、奥沙利铂)方案一线治疗mCRC[20],结论为西妥昔单抗+XELIRI方案与西妥昔单抗+XELOX方案对mCRC均为有效且可耐受的治疗方案。这些研究奠定了西妥昔单抗治疗mCRC的地位。


一线治疗后,二线继续使用是否有效?


有研究表明抗血管生成靶向药在初次疾病进展后还有一定疗效,那么KRAS野生型mCRC能否在一线使用西妥昔单抗治疗后二线继续使用?意大利的CAPRI-GOIM临床研究[22]帮我们解决了这个问题。该研究用于KRAS外显子2野生型mCRC在一线含西妥昔单抗方案治疗后,评估二线治疗中继续用西妥昔单抗的疗效。


CAPRI-GOIM试验将既往接受一线FOLFIRI(5-Fu+亚叶酸钙+依立替康)联合西妥昔单抗治疗的153例KRAS外显子2野生型的mCRC患者随机1:1分配进二线方案FOLFOX(5-Fu+亚叶酸钙+奥沙利铂)联合西妥昔单抗(简称联合组)或单用FOLFOX(简称单用组)。


主要临床终点是无进展生存(PFS),二代测序(NGS)分析肿瘤组织样本。


研究结果发现,在意向治疗人群(ITT)中联合西妥昔单抗组的中位PFS为6.4月,略高于单用化疗组的4.5个月,但无统计学差异(P= 0.19)。在总生存方面(OS),联合西妥昔单抗组患者的OS有好于单用化疗组的趋势,接近于统计差异(23.7个月 vs 19.8个月,P=0.056)。肿瘤组织样本分析结果显示多重野生型KRAS,NRAS,BRAF和PIK3CA基因肿瘤可能从化疗联合西妥昔单抗获益,同时与单纯化疗相比较,显示出更优的无进展生存期,缓解率,和总生存期。但是西妥昔单抗二线继续使用到底行不行,还是需要Ⅲ期试验来验证。


【适应症】

本品单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长因子EGF受体过度表达的,对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗。

【规格】

每50ml含有本品100mg。

【用法用量】

建议在经验丰富的实验室按照验证后的方法检测EGFR;西妥昔单单抗必须在有使用抗癌药物经验的医师指导下使用。在用药过程中及用药结束后一小时内,必须密切监察患者的状况,并必须配备复苏设备。首次注滴本品之前,患者必须接受抗组胺药物治疗,建议在随后每次使用本品之前都对患者进行这种治疗。本品每周给药一次。初始计量为400mg/m2表面积,其后每周250mg/m2体表面积。初次给药时,建议滴注时间为120分钟,随后每周给药的滴注时间为60分钟,最大滴注速率不得超过5ml/min。

【药理作用及作用机制】

EGFR是细胞表面erbB受体家族中的一员是一个具有导致酪氨酸激酶活化的细胞受体,主要参与细胞的增殖、生长、迁移、浸润与存活。当EGFR与配体-转化生长因子α(TGF-α)和表皮生长因子EGF等生长因子结合,受体发生磷酸化引起细胞内一些适配器分子与之结合,或与其它受体分子形成各种同源或异源二聚体,从而引起下游一系列信号通路的活化,如PI3K/Akt和Ras/Raf/MAP激酶(有丝分裂原激活蛋白激酶)通路等,这些通路的激活最终会导致细胞的增殖、躲避凋亡及细胞侵入和转移。在人类多种上皮细胞源性肿瘤组织中,都存在EGFR异常激活,使其正常功能失控,从而引起细胞异常增生和转移。已知多种实体瘤, 如非小细胞肺癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌和乳腺癌等的发生都与肿瘤组织中EGFR的异常活化有关。此外EGFR的过度激活也与疾病进程以及患者的预后较差有关。因此,人们有针对性地设计阻断EGFR信号传递过程的新型抗癌药物。首先制备成功的抗EGFR单抗为鼠源性单抗mAb225,它与EGFR的亲和力强于EGF和TGF-α,从而阻断了它们的作用,但它对人体具有免疫原性,会刺激人体免疫反应,无法在人体应用。西妥昔单抗是一种新型的人/鼠嵌合单抗,mAb225一样可特异性地与EGFR结合,但其免疫原性远小于mAb225。

西妥昔单抗主要通过抑制细胞增殖,促进细胞凋亡,以及抑制血管形成和转移等几个途径起作用:①通过增加细胞周期抑制因子p27kip的表达,诱导细胞停留G1期,使S期细胞下降,从而抑制细胞增殖。②通过增加Bax表达和减少bcl-2表达而诱导肿瘤细胞凋亡,其中bcl-2是凋亡抑制基因,Bax为凋亡促进基因。③减少TGF-α、双向调节因子、cripto等肿瘤细胞自分泌生长因子和血管内皮生长因子VEGF、基础成纤维细胞生长因子bFGF及白介素-8(IL-8)等与微血管增殖有关的促血管生成因子,抑制肿瘤血管形成,减少微血管数量。④西妥昔单抗还能抑制肿瘤细胞侵袭和转移,可能与抑制在肿瘤细胞粘附中起着关键作用分子(如基质金属蛋白酶-9)的表达与活性有关。

【药代动力学】

在西妥昔单抗负荷量/维持量分别为100/100 mg/m2,200/200 mg/m2,400/200 mg/m2,500/250 mg/m2 时,平均血清峰浓度为258,656,1291,1478 nmol·L-1, 平均血清谷浓度为39,202,504和772 nmol·L-1。在治疗方案固定时,由于患者因素造成的差异极大,尤其在高剂量时。首次注射和末次注射后平均保留时间分别为85.3 h和89.6 h,平均t1/2分别为94.5 h和89.6 h。

西妥昔单抗的主要清除途径可能是通过与许多组织中包括肝、皮肤的EGFR抗体结合,使抗体受体复合物内在化,并使其从循环中清除。静脉给予西妥昔单抗后,其清除率随给药剂量的增加而降低,单剂量或多剂量西妥昔单抗单用或联用顺铂,剂量为20,50,100,200和400 mg/m2 清除率分别为3.09,1.16,0.811~ 0.837,0.433和0.374 ml/h/kg。而稳态表观分布容积(Vd)相对稳定,约等于血浆容积。提示西妥昔单抗的药动学呈剂量依赖性和饱和性。顺铂对西妥昔单抗清除率无影响,西妥昔单抗100 mg/m2与顺铂联用,其清除率与单独使用时相似。200~400 mg/m2 剂量范围内清除率变化很小,提示清除已达饱和。400 mg/m2,每周一次,其平均谷浓度数据显示有蓄积趋势,而200 mg/m2无积蓄。400 mg/m2注射96 h,其药时曲线呈线性,提示为零级消除过程。200和400 mg/m2剂量组t1/2为7d。

【不良反应】

西妥昔单抗耐受性良好,最常见的3至4级不良反应为痤疮样皮疹(主要在面部和上身)和乏力,疲倦,抑郁,嗜睡等。过敏反应包括类过敏性反应和荨麻疹。西妥昔单抗毒性与剂量和使用周期数无关。由于西妥昔单抗是人/鼠嵌合性单抗, 尽管其鼠源性通过抗体稳定区的人源化已大大降低,但还是存在可变区的的异源性问题,多次应用仍有人抗鼠抗体(HACAs)的产生从面响疗效。在试验中19 例受试者中有1 例产生抗体,在Robert等的试验中14例受试者中无抗体产生。

【注意事项】

1. 本品常可引起不同程度的皮肤毒性反应,此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒笥反应无需调整剂量,发生重度皮肤毒性反应者,应酌情减量。

2. 研究发现妇性患者的药物清除率较男性低25%,但疗效和安全性相近,无需根据性别调整剂量。

3. 因本品能透过胎盘屏障,可能会损害胎儿或影响妇性的生育能力,故孕妇及未采取避孕措施的育龄妇女慎用。因本品可通过乳汁分泌,故哺乳期妇女慎用。

4. 在本品对儿童患者的安全性尚未得到确认前,儿童禁用。

5. 严重的输液反应发生率为3%,致死率低于0.1%。其中90%发生于第1次使用时,以突发性气道梗阻、荨麻疹和低血压为特征。因部分输液反应发生于后续用药阶段,故应在医生监护下用药。发生轻至中度输液反应时,可减慢输液速度或服用抗组胺药物,若发生严重的输液反应需立即停止输液,静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。部分患者应禁止再次使用本品。

6. 在使用本品期间如发生急性发作的肺部症状,应立即停用,查明原因,若确系肺间质疾病,则禁用并进行相应的治疗。

7. 必须按照以下要求准备本品:与输液泵或重力滴注串联过滤:取一支适当的无菌注射器 (最小50 mL) 并装上匹配的针头。从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗,转入真空容器或塑料袋中,并重复该操作直至达到所需体积。输液管上串联一上述过滤器,并在滴注前向过滤器中注入本品,然后开始给药。滴注速率的设定和控制如前所述。与注射器泵串联过滤:取一支适当的无菌注射器 (最小50 mL) 并装上匹配的针头,从药瓶中抽取所需体积的西妥昔单抗,除去针头后将注射器放入注射器泵,注射器泵上再串联一上述过滤器,并在滴注前向过滤器中注入本品,然后开始给药。滴注速率的设定和控制如前所述。重复该操作直至达到所需体积。在滴注期间,过滤器可能会偶尔发生堵塞。如发生堵塞,必须更换过滤器。

【配伍禁忌】

本品可与以下物品配伍:聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯或聚氯乙烯塑料袋 ;聚乙烯、乙烯基乙酸乙酯、聚氯乙烯、聚丁二烯或聚氨基甲酸酯输注装置 ;聚醚砜、聚酰氨或聚砜串联过滤器。准备输液过程中必须确保无菌操作。

【老年用药】

老年患者无需调整剂量。75岁以上患者的用药经验有限。

【药物相互作用】

伊立替康不会影响西妥昔单抗的安全性,反之亦然。一项正式的药物相互作用研究显示,单剂量(350 mg/m2体表面积)伊立替康不会影响本品的药代动力学性质。同样,本品也不会影响伊立替康的药代动力学性质。尚未进行本品与其它药物相互作用的人体研究。


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