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恩曲替尼

适应症: 肺癌

靶点: ALK   NTRK1   NTRK2   NTRK3  

是否上市: 已上市

研发公司: Roche(罗氏)

适应症: ROS1阳性NSCLC、NTRK基因融合阳性实体瘤

 恩曲替尼是一款具有中枢神经活性(CNS-active)、口服的、选择性的酪氨酸激酶抑制剂,恩曲替尼并不针对某一种特定的癌症类型,而是针对具有NTRK(NTRK1,NTRK2和NTRK3)、ROS1或者 ALK基因融合的癌症患者,恩曲替尼是通过和这三种基因编码的蛋白,分别是TRK(TRKA, TRKB, TRKC)、ROS1以及ALK蛋白结合,从而达到抑制癌症的目的。

  TRK蛋白由NTRK基因编码,是一种受体酪氨酸激酶,跨细胞膜,主要通过和神经营养蛋白(一种生长因子)结合从而激活下游PI3K, MAPK和PLC-gamma信号通路,达到调节细胞增值、分化、凋亡等目的,当NTRK基因发生重排的时候(Rearranged NTRK Gene),会导致TRK蛋白出现功能异常,也被认为和非小细胞肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等癌症有关。

DA基于 4个早期的系列研究批准了恩曲替尼,综合分析了 54个NTRK 融合阳性肿瘤患者(10 个肿瘤类型, > 19 组织学类型)和53 个 ROS1-活化的基因融合患者的数据。

在恩曲替尼治疗的 NTRK+ 实体瘤患者中,总有效率(ORR) 为57%,有效者分布在10个不同的肿瘤类型,在有效者中,61%的肿瘤退缩9个月或更长。

在这项研究, NTRK+ 患者包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、妇科肿瘤、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、涎腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

在ROS1-阳性的局部进展期或转移性NSCLC人群中,恩曲替尼的ORR 为78%,在治疗有效的患者中,55%的患者的退缩时间达到12个月或更长。

恩曲替尼的主要不良反应包括乏力、便秘、味觉异常、水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝、呼吸困难、肌痛、认知障碍、体重增加、咳嗽、呕吐、发热、关节痛和视觉异常。

恩曲替尼的最严重的不良反应有充血性心力衰竭、中枢神经系统反应(认知损伤、焦虑、抑郁甚至有自杀念头、头晕或失去平稳感、失眠或过度睡眠)、骨折、肝毒性、高尿酸血症、QT间期延长和视觉异常。

与拉罗替尼相比,恩曲替尼对脑内肿瘤有效。这一点很重要,NSCLC患者在确诊时1/3患者有脑转移,2/3患者在治疗过程中发生脑转移.



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商品名:ROZLYTREK

  通用名:entrectinib(恩曲替尼)

  厂家:Roche(罗氏)

  靶点:NTRK、ROS1、ALK

  规格:100mg*30、200mg*90

  美国获批:2019年8月

  适应症:ROS1阳性NSCLC、NTRK基因融合阳性实体瘤

  推荐剂量

  ROS1阳性NSCLC: 每次600mg,每日一次;

  NTRK基因融合阳性实体瘤: 成人每次600mg,每日一次。 12岁及以上儿童患者的推荐剂量基于体表面积(BSA),BSA大于1.5m2的患者每次600 mg,每日一次; BSA在1.11~1.5m2之间的患者每次500mg,每日一次; BSA在0.91~1.1m2之间的患者每次400mg,每日一次。

  恩曲替尼为TRK A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂,适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者,并且可以通过血脑屏障。

  此次加速审批是基于关键的Ⅱ期临床试验STARTRK-2、I期研究STARTRK-1、I期研究ALKA-372-001等一系列临床试验的数据。

  1 ROS1阳性的非小细胞肺癌

  在一合并亚组中评估了恩曲替尼的安全性和有效性,入组患者均为ROS1突变的非小细胞肺癌,且分别参与三项多中心、单臂、开放性临床试验ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)的其中一项。

  所有患者接受不同剂量的恩曲替尼治疗(90%的患者每次接受恩曲替尼600mg,每日一次)。纳入这一合并亚组的患者需为组织学证实的、复发或转移性ROS1阳性NSCLC,ECOG评分≤2且之前没有使用过ROS1抑制剂。

  所有患者在基线时接受中枢神经系统损害评估。主要疗效观察指标为客观反应率(ORR)和持续反应时间(DOR)。

  入组患者的人群特征为:中位年龄53岁;女性(67%)。白人(57%)、亚裔(37%)、黑人(6%)、西班牙裔或拉丁裔(3.9%)。不吸烟(57%),ECOG评分为0或1(88%)。

  94%的患者有转移性疾病,包括43%的中枢神经系统转移。94%的患者为腺癌。69%的患者曾因转移或复发性疾病接受过铂类化疗,或在辅助治疗或新辅助治疗后6个月内出现疾病进展。

  试验结果表明,所有患者的 ORR 为78%,其中 CR 为6%,PR为73%。 DOR≥9个月 的患者比例为70%, DOR≥12个月 的患者比例为55%, DOR≥18个月 的患者比例为30%。


  在51例患者中,有7例在基线时经BICR评估有可测量的中枢神经系统转移,且在研究开始前2个月内未接受过脑放疗。在这7例患者中,有5例观察到了反应。

  2 NTRK基因融合阳性实体瘤

  在一合并亚组中评估了恩曲替尼的安全性和有效性,入组患者均为NTRK基因融合阳性的不可切除或转移性实体肿瘤,且分别参与三项多中心、单臂、开放性临床试验ALKA、STARTRK-1 (NCT02097810)和STARTRK-2 (NCT02568267)的其中一项。

  患者接受不同剂量的恩曲替尼治疗(94%的患者每次接受恩曲替尼600 mg,每日一次),直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

  本次试验主要疗效指标为ORR和DOR。

  入组患者的人群特征为:中位年龄57岁;女性(59%)。白人(80%)、亚裔(13%)和西班牙裔或拉丁裔(7%)。ECOG评分为0(43%)或1(46%)。96%的患者有转移性疾病,其中22%有中枢神经系统转移,4%有局部进展性、不可切除的疾病。

  所有患者均接受过癌症的早期治疗,包括手术(43例)、放疗(36例)或全身治疗(48例)。34名患者(63%)曾接受过转移性疾病的全身治疗,中位全身治疗次数为1次,17%的患者(n = 9)曾接受过3次或3次以上的全身方案。

  最常见的癌症是肉瘤(24%)、肺癌(19%)、唾液腺癌(13%)、乳腺癌(11%)、甲状腺癌(9%)和结直肠癌(7%)。

  试验结果表明,所有患者的 ORR 为57%, CR 为7.4%,PR为50%。 DOR≥6个月 的患者比例为68%, DOR≥9个月 的患者比例为61%, DOR≥12个月 的患者比例为45%。


  不同类型肿瘤的疗效分析

  肉瘤 患者的ORR为46%,DOR范围为2.8个月~15个月; 非小细胞肺癌 患者的ORR为70%,DOR范围为1.9个月~20.1个月; 唾液腺癌 患者的ORR为86%,DOR为2.8个月~16.5个月; 乳腺癌 患者的ORR为83%,DOR范围为4.2个月~14.8个月; 甲状腺癌 患者的ORR为20%,中位DOR为7.9个月; 结直肠癌 患者的ORR为25%,中位DOR为4.8个月;3例神经内分泌癌患者中有一例PR,中位DOR为5.6个月;3例胰腺癌患者中有两例PR,DOR范围为7.9个月~12.9个月;2例妇科癌症患者中有一例PR,中位DOR为20.3个月;一例胆管癌患者PR,DOR为9.3个月。


  3 不良反应

  恩曲替尼最常见的 不良反应 有:疲劳(48%)、便秘(46%)、味觉障碍(44%)、水肿(40%)、头晕(38%)、腹泻(35%)、恶心(34%)、感觉迟钝(34%)、呼吸困难(30%)、肌痛(28%)、认知障碍(27%)、体重增加(25%)、呕吐(24%)、咳嗽(24%)、发热(21%)、关节痛(21%)、视力障碍(21%)、伴发周围神经病变(18%)、头痛(18%)、低血压(18%)……

  恩曲替尼最常见的 3级以上不良反应 有:体重增加(7%)、呼吸困难(6%)、疲劳(5%)、认知障碍(4.5%)、低血压(2.8%)、尿路感染(2.3%)、腹泻(2%)、水肿(1.1%)、伴发周围神经病变(1.1%)、肌痛(1.1%)、脱水(1.1%)、背痛(1%)……


  发生在≤10%的患者中的临床相关不良反应有:吞咽困难(10%)、跌倒(8%)、胸腔积液(8%)、骨折(6%)、缺氧(4.2%)、肺栓塞(3.9%)、晕厥(3.9%)、充血性心力衰竭(3.4%)、QT间期延长(3.1%)。

  恩曲替尼最常见的实验室 异常数据 有:肌酸酐增加(73%)、贫血(67%)、高尿酸血症(52%)、AST升高(44%)、淋巴球减少症(40%)、ALT升高(38%)、高钠血症(35%)、低钙血症(34%)、低磷酸盐血症(30%)、嗜中性白血球减少症(28%)、脂肪酶升高(28%)、低白蛋白血症(28%)、淀粉酶升高(26%)、高钾血症(25%)、碱性磷酸酶升高(25%)……

  恩曲替尼最常见的 3~4级实验室异常数据 有:淋巴球减少症(12%)、高尿酸血症(10%)、脂肪酶升高(10%)、贫血(9%)、嗜中性白血球减少症(7%)、低磷酸盐血症(7%)、淀粉酶升高(5.4%)、高血糖(3.8%)、ALT升高(2.9%)、AST升高(2.7%)、肌酸酐增加(2.1%)、低钙血症(1.8%)、高钾血症(1.5%)……


  4 警告注意事项

  充血性心力衰竭

  中枢神经系统效应

  骨折

  肝脏毒性

  高尿酸血症

  QT间期延长

  视力障碍

  胚胎毒性

  参考资料:

  https://www.fda.gov



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2019-12-08

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