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实锤:肠道微生物成为免疫治疗最佳助力!

免疫检查点抑制剂的出现,通过解除身体免疫系统的刹车机制”来发动有效的肿瘤攻击 - 是癌症治疗领域的重大突破。然而,目前免疫疗法的机制只是冰山一角,这些治疗并不适用于所有人,比如说在黑色素瘤中的有效率仅为40%,在某些类型的癌症中,几乎没有响应,并且通常伴有明显的副作用。因此,目前研究的重点是了解免疫疗法起作用或失败的机制,以及如何改进以达到期望的效果,使其真正成为癌症的革命性治疗。


有趣的是,最近的人类临床研究和临床前试验表明,检查点抑制剂的功效受患者肠道菌群的影响。某些肠道细菌菌株可以促进PD-1抑制剂的作用,某些菌株则抑制它。与具有不利微生物的患者相比,具有“有益”肠道微生物组的患者显示出对免疫治疗的增强响应。


Nature实锤:肠道微生物成为免疫治疗最佳助力!



肠道是人体最大的免疫器官,聚集着70%的免疫淋巴细胞!因此如何调动肠道的免疫功能可能对击败癌症至关重要。


此前,已有大量的不同的研究表明,肠道微生物群可能会影响小鼠和人类的抗肿瘤免疫力,但大家对其中的分子机制却知之甚少。


近日,由桑福德·伯纳姆·普雷比斯医院的研究人员领导的40多名科学家和三所医院组成的研究团队在著名期刊《Nature Communications》上首次描述了肠道微生物影响免疫治疗背后存在的具体分子机制,其中生物体内的应激反应“未折叠蛋白反应(UPR,一种维持蛋白质健康的细胞信号通路。)”居然起到了关键作用!

 

这项研究不仅坐实了肠道微生物与免疫治疗之间关系,还为免疫疗法中患者的分层提供了有效的生物标志物。我们一起来看看肠道微生物究竟蕴藏了多少我们不知道的秘密吧!


首先,研究人员去除了小鼠体内的(RNF5)基因,这种基因的作用是清除机体内异常折叠或受损的蛋白质,还能控制大名鼎鼎的干扰素刺激基因(STING)表达,简单来说,就是没有这种基因的小鼠可以明显抑制注入体内黑色素瘤细胞的生长。但前提是,小鼠具有完整的免疫系统和肠道微生物。


研究人员在这些小鼠的肠道微生物中提取了11种菌株,有趣的是,将这11种细菌菌株转移到没有肠道细菌(无菌)的小鼠中,竟也能诱导抗肿瘤免疫应答并减缓肿瘤生长。并且,有免疫应答的小鼠,体内的未折叠蛋白水平显著下降,因此,未来或可用未折叠蛋白反应(UPR)指导个体化免疫治疗。

 

紧接着,研究人员探索了这种机制在人体中的有效性。科学家们从三组患有转移性黑色素瘤的人群中获得了组织样本,这些人随后接受了检查点抑制剂治疗,长期追踪随访发现,对免疫检查点抑制剂反应较好的患者生存期明显长于对免疫检查点抑制剂反应较差的患者。实际上,UPR组分(sXBP1,ATF4和BiP)的表达降低与对治疗的反应性相关,这表明,对于应该接受免疫检查点治疗的患者的来说,存在潜在的预测性生物标志物。

这次的研究有助于调节宿主微生物群和抗肿瘤免疫的宿主基因/途径的鉴定,并且对于开发先进的治疗策略是必不可少的。


一方面,研究结果着实重磅,指导意义确实重大,不仅让我们对肠道微生物有了更加颠覆的认识,坐实人体共生微生物对癌症免疫治疗的重大影响,而且有望将肿瘤免疫治疗再上一个台阶(据说有科学家正在研究可以增强肿瘤免疫治疗效果的“便便胶囊”,比如,可能会富集在黑素瘤患者肠道中使用的可能的益生菌)。

首个口服益生菌将在MD安德森开展人体临床试验!



三年前,研究人员已经表明,免疫应答和无应答的患者在肠道细菌的组成和多样性方面存在显着差异。


美国MD安德森癌症中心和法国古斯塔夫鲁西癌症研究所的两个独立研究小组证明,在小鼠和癌症患者中,肠道微生物的组成直接导致免疫检查点抑制剂耐药性的发生。 


某些肠道细菌菌株可以促进PD-1抑制剂的作用,某些菌株则抑制它。与具有不利微生物的患者相比,具有“有益”肠道微生物组的患者显示出对免疫治疗的增强响应。


研究更发现,让PD-1抑制剂治疗的无应答小鼠口服补充有益的肠细菌竟然足以恢复抑制剂的功效!



终于,这个想法将正式进入人体临床试验阶段。


制药巨头默克公司和活性生物治疗公司4D Pharma已进入临床合作,来测试默克公司的PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab,帕博利珠单抗)和4D Pharma的口服益生菌MRx0518的协同作用。


4月29日,4D Pharma宣布第一名患者完成了第1周期,没有剂量限制性毒性。


尽管从这项临床试验中得出任何结论还为时尚早,但MRx0518作为一种活的生物治疗药物的安全性,含有25%人类天然存在的细菌,使其成为一种有希望的治疗药物,有助于增强对PD-1在各类癌症种的治疗响应。


这项临床试验由全美排名第一的癌症中心--MD安德森癌症中心开展。下面给大家详细说下这个临床试验招募信息。

招募信息


I / II期开放标签临床试验(NCT03637803)将招募多达132名患有各种类型实体瘤(非小细胞肺癌,肾细胞癌,膀胱癌或黑色素瘤)的患者。这项研究将对入组的患者每3周静脉输注一次pembrolizumab直至疾病进展,出现副作用或退组,最多进行35个周期(约2年)。从第一次pembrolizumab当天开始,受试者每天两次服用一粒MR0518,直至治疗期结束。

药品信息

药物:MRx0518

MRx0518由一种特殊肠道细菌菌株-鹑鸡肠球菌的活的生物冻干配方组成,在既往的实验中被证实具有强效的免疫刺激作用。


药物:Pembrolizumab 25 MG / 1 ML静脉注射液[KEYTRUDA]

Pembrolizumab是一种有效的人源化免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(mAb)。

其他名称:

  • MK3475

  • Pembrolizumab

  • Keytruda

入组标准
  • 签署知情同意书,且≥18岁。

  • 诊断为晚期和/或转移性或复发性NSCLC,肾细胞癌,膀胱癌或黑素瘤。

  • 至少有一个可测量的病灶。

  • 未能对标准治疗做出反应或不耐受或已知没有适当的治疗方法可以提供临床益处(由试验方评估决定)。

  • 受试者必须在用PD-1抑制剂治疗时取得进展:

    1. 已接受至少2剂PD-1抑制剂。

    2. 已经证实了PD-1治疗后的疾病进展。

    3. 在最后一剂PD-1抑制剂后12周内病情进展。

试验地点
MD安德森癌症中心
休斯顿,德克萨斯州,美国


我们期待更多研究来证实如何在自身免疫和抗肿瘤免疫之间取得平衡,这可能有助于更多人们从这些非凡的疗法中受益。
延伸阅读:强大的抗癌力量就在体内!肠道菌群竟然能够提升各类癌症治疗的成功率!

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参考资料:https://www.drugdiscoverytrends.com/gut-microbiome-directs-the-immune-system-to-fight-cancer/



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作者
李顾问
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